刘占举医生的科普号

【摘要】当前国内流行由严重急性呼吸综合征冠状病毒II型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）感染引起的新型冠状病毒肺炎。炎症性肠病是发生在胃肠道原因不明的慢性非特异性炎症性疾病，其发生可能与肠黏膜组织内免疫系统对肠道微生物抗原过激反应等有关。因活动期炎症性肠病患者机体免疫功能紊乱或接受免疫调节制剂治疗后出现免疫功能抑制，有可能增加SARS-CoV-2感染的风险，应给予高度重视。【关键词】新型冠状病毒；炎症性肠病；感染风险；免疫抑制；疫苗一、新型冠状病毒肺炎的疾病特征2019年底起源于湖北省武汉地区的新型冠状病毒感染已经在全国各地都有不同程度的发生，并波及部分境外国家和地区，形势严峻，给防治带了很大压力[1-3]。世界卫生组织（WHO）命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒II型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2），由该病毒感染引起的疾病定义为COVID-19。SARS-CoV-2为单股正链RNA病毒。在既往已知感染人的冠状病毒有6种，包括HCoV-229E、HCoV-OC43、SARSr-CoV、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、MERSr-CoV，而本次武汉地区感染的是b属，第7种。近期国内学者研究发现该病毒与蝙蝠SARS样冠状病毒（bat-SL-cOvzc45），同源性达85%以上。通过基因编码的蛋白质结构分析发现该病毒编码至少27种蛋白质，包括15种非结构蛋白（nsp1-nsp10、nsp12-nsp16）、4种结构蛋白（S、E、M、N）、8种辅助蛋白（3a、3b、p6、7a、7b、8b、9b、orf14）[4]。在氨基酸水平上，基因组编码蛋白的组成上大部分和SARS-CoV一致，但是也存在一定差异性。这些附属蛋白的组成性差异，提示新病毒与此前爆发的SARS-CoV可能存在着一定差异性的致病机制。通过临床观察发现该病毒与口鼻、呼吸道、结膜等黏膜上皮细胞表面血管紧张转换酶2（ACE2）受体结合后，穿透细胞膜进入细胞内，复制下一代病毒，再释放到细胞外，侵犯周边细胞或者通过痰液排出体外进行传播[5]。该病毒通过呼吸道进入肺后，在支气管、肺泡的上皮细胞中快速繁殖，造成组织充血、水肿，而机体则动员淋巴细胞、单核细胞来进行防卫。引起肺间质增厚、肺泡腔内渗出增多形成透明膜样结构，严重者影响气体交换能力。导致缺氧引起一系列生理改变，导致多器官功能衰竭。临床观察发现该病毒在普遍人群中均易感。在免疫力功能地下和免疫功能正常人群均可发声，与接触病毒的量有一定关系。免疫功能较差的人群，如老年人，孕产妇或存在肝肾功能障碍的人群，病情进展或严重程度有可能更高。二、炎症性肠病发病机制炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）主要包括克罗恩病（Crohn’s disease, CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC），是发生在胃肠道原因不明慢性非特异性炎症性疾病。目前IBD的发病机制仍不清楚，肠道微生物生长紊乱，肠黏膜屏障损伤，肠黏膜组织内异常的免疫应答反应，遗传易感性，以及环境因素等参与了肠道炎症发生[6,7]。近年来我国IBD患病人数有明显增多，由于病程长且容易复发，造成严重的肠道致残（如梗阻、狭窄、穿孔、瘘管、癌变），给患者家庭和社会带来沉重的经济和医疗负担。在生理状况下, 肠腔内分布有大量微生物，即肠道共生菌群（commensal microbiota），这些微生物和食物抗原与肠黏膜固有性和获得性免疫系统和平相处，形成肠黏膜稳态。若免疫稳态破坏，将出现一系列疾病发生，如食物过敏反应、肠道感染、菌群失调、炎症和肿瘤等。在IBD发生时，肠黏膜上皮细胞屏障功能损伤，大量微生物和食物抗原吸收进入肠上皮和固有层，引起肠黏膜局部炎症发生，吸引大量的固有性免疫细胞聚集（如中性粒细胞、单核巨噬细胞）以及T细胞浸润，引起局部免疫应答，释放大量的炎症相关的介质，例如反应氧、抗菌肽、促炎症细胞因子和趋化因子等，放大局部炎症效应，引起肠黏膜炎症损伤。肠黏膜组织内CD4+ T细胞在微生物和食物抗原诱导下增殖分化，增殖分化为Th1、Th2、Th17细胞，放大肠黏膜组织损伤，而具有免疫抑制功能的细胞（如Treg、Tr1细胞）以及细胞因子（如IL-10、IL-22）功能降低。研究显示CD患者炎症肠黏膜组织内CD4+ T细胞表达Th1相关的促炎症细胞因子增多（如IFN-g、TNF-a），UC患者炎症肠黏膜组织内的CD4+ T细胞表达Th2相关细胞因子升高（如IL-4、IL-5、IL-13），而Th17细胞在IBD肠黏膜组织均发现有升高现象。相反，在IBD肠黏膜内拥有免疫功能的Treg、Tr1细胞（表达IL-10）功能缺陷，引起肠黏膜免疫稳态紊乱。因此，肠黏膜组织内免疫系统紊乱在IBD发生过程中起着重要的致病作用[6,7]。三、活动期IBD患者或接受免疫治疗后增加SARS-CoV-2感染风险基于IBD发生的病理生理机制，以及临床上患者经常接受免疫调节剂（如糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等）治疗，导致患者体内出现免疫功能紊乱（immune dysregulation）和免疫缺损状态（immunocompromission）[6,7]。因此，我们推测活动期IBD患者可能易受SARS-CoV-2感染，甚至有可能出现病毒感染后，进一步引起肠黏膜局部免疫功能紊乱发生，加重疾病。尽管当前SARS-CoV-2感染防治工作正在全国如火如荼的进行中，但国内仍没有IBD合并感染的病例报道。这可能是IBD患病率本身就很低，也有可能是在防疫期间患者出行不方便，未引起重视。随着疫情防治的推进，我们可能会逐步发现这些病人，应给予高度重视。四、SARS-CoV-2疫苗预防和免疫治疗潜力当前对SARS-CoV-2感染引起的肺炎研究大多集中在患者临床诊断、疾病特征和救治方面。随着科学研究的深入，对该病毒的发病机制和临床诊治会逐步提高，但仍有以下问题需要思考，以便对该病毒的防治提供新的理论依据。从病理生理发病机制入手，应尽快研究SARS-CoV-2感染肺泡上皮或心肌细胞、肾小管上皮细胞、肠上皮细胞等后主要由那些免疫细胞发动抗病毒免疫应答，如何发动清除病毒感染的免疫反应？病毒学家和免疫学家一起迅速分析找出HLA I和II类抗原识别SARS-CoV-2病毒抗原位点，找出特异性激活诱导CD8+、CD4+ T激活的抗原肽，只有机制搞清楚后，下一步将通过免疫学方法，如ELISpot检测到患者血液循环中的抗原特异性T细胞水平；构建HLA-A/四聚体（tetramer）进行流式细胞仪检测到血液循环中以及全身各个器官组织中（肺组织、肝脏、心脏、脾脏、肠道、淋巴结等）分布的抗原特异性CD8+ T细胞；更重要的是通过抗原修饰等方法设计疫苗（例如针对刺突蛋白受体结合结构域[8]），用于疾病预防。同时，深入研究SARS-CoV-2病毒感染患者外周血液中各种免疫球蛋白（如IgG、IgM等）亚型和功能，然后选择能否进行有效的体液免疫治疗或使用痊愈后患者的血清进行回输治疗等。另外，在积极有效的抗病毒基础上，深入研究病毒免疫学发病机制，考虑能否选择调节免疫应答的药物治疗。参考文献[1]Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med, 2020, Jan. 24. doi: 10.1056/NEJMoa2001017.[2]Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet, 2020, Jan. 24. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.[3]Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA, 2020, Feb. 7. doi: 10.1001/jama.2020.1585.[4]Wu A, Peng Y, Huang B, et al. Genome composition and divergence of the novel coronavirus (2019-nCoV) originating in China. Cell Host Microbe, 2020, Feb. 7. doi: 10.1016/j.chom.2020.02.001.[5]Zou X, Chen K, Zou J, et al. The single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to Wuhan 2019-nCoV infection. Front Med, 2020, Feb. 8. doi: 10.1007/s11684-020-0754-0.[6]刘占举，孙明明. 肠道菌群与炎症性肠病. 中华消化杂志，2018;38(11):758-61.[7]刘占举. 我国炎症性肠病的基础研究现状和临床转化挑战. 中华内科杂志，2018;57(2):81-83.[8]Wrapp D, Wang N, Corbett KS, et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science, 2020, 19 Feb. DOI: 10.1126/science.abb2507.

溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）是发生在结肠原因不明的慢性非特异性炎症性疾病，常见的临床表现有腹泻、粘液脓血便、腹痛，以及伴随的全身不适（如发热、贫血、低蛋白血症、营养不良）等。其原因和机制仍不清楚，可能是多因素相互作用引起的肠黏膜炎症损伤。当前研究表明主要是由于肠腔内细菌/食物抗原，结合个体的基因易感性、肠黏膜屏障功能受损，环境因素改变（饮食、吸烟、空气污染、精神应激、心理改变）等因素，引起肠黏膜组织内固有性和获得性免疫应答异常，肠黏膜组织内大量激活的T细胞、巨噬细胞和树突状细胞浸润，分泌高水平促炎症细胞因子（如TNF-a、IFN-g、IL-2、IL-17A），导致肠黏膜组织内免疫平衡失衡，诱导肠上皮细胞凋亡坏死，出现肠黏膜糜烂，溃疡形成，腺窝脓肿等炎症损伤。近年来，随着对UC病理生理机制的深入研究，以及内镜诊断技术、病理组织学、微生物免疫学、以及分子生物技术在临床上应用，对UC的诊断和治疗有了巨大的推动作用，从既往传统的5-氨基水杨酸（5-ASA）制剂，逐步开始使用靶向生物免疫治疗（如英夫利昔单抗，商品名：类克），给临床治疗带来新的曙光，使患者的病情得到有效控制，生活质量得到明显改善。一、重症UC的诊断根据Truelove和Witts标准，重症UC诊断标准应符合以下情况：腹泻 3 6次/d、伴明显粘液血便，体温 > 37.8℃，脉搏 > 90次/分，血红蛋白 < 105g/L，血沉 > 30 mm/h，C反应蛋白（CRP）> 30 mg/L，这种评分系统较为粗糙，不能准确量化评分。近年来国际上大多使用Mayo评分系统，主要根据患者的大便次数、血便情况、内镜下黏膜表现、医生的评估四项内容进行积分，每一项的分数为0、1、2、3分。总分数≤2分为缓解期，3- 5分为轻度，6- 10分为中度，11- 12分为重症。一般临床上20%的UC患者为轻度，71%患者为中度，而9%的患者为重度。活动期重症UC是一种致命性的疾病，死亡率高达15%，手术治疗率仍很高，达35%- 40%。有10%的重症UC可能会发展成为中毒性巨结肠（TMC），预后差。因此，对于重症UC患者，应及时诊断，对临床治疗、预后转归尤其重要。二、临床治疗策略1. 一般临床处理和治疗对于重症UC患者，需要住院治疗，必要时入住ICU监护；进行必要的心理治疗；一般主张正常饮食，严重者可接受肠内外营养治疗；及时筛查食物不耐受（过敏原测定），避免有免疫反应的食物摄入；及时纠正水电解质紊乱、贫血、低蛋白血症；及时排除肠道病原微生物感染，如细菌（如大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌、金黄色葡萄球菌、结核杆菌、梭状芽胞杆菌）、病毒（如CMV）、寄生虫（阿米巴、血吸虫）等感染；一般不主张使用抗生素，但合并感染者需要使用；对于有血小板显著增多，出现高凝状态，甚至有可能出现静脉血栓者，可考虑使用肝素皮下注射，预防血栓形成；慎用止痛、解痉、非甾体抗炎药物，尤其是TMC患者禁用抗胆碱药物，麻醉药，结肠镜、钡灌肠造影检查。若出现腹痛，可以考虑使用热敷、扑热息痛片，杜冷丁等，避免抗胆碱药物；5-ASA类药物在重症UC患者应暂停使用，待病情缓解后可以作为维持期治疗；及时必要进行影像学检查，排除肠穿孔、肠梗阻、TMC和肛周脓肿；若出现TMC，生命体征稳定、无败血症可以保守治疗，若48- 72h无缓解，立即手术。2. 药物治疗1）糖皮质激素：目前在临床上使用的糖皮质激素药物有氢化考的松、强的松、甲强龙、地塞米松、布地奈德等，主要机制是通过结合免疫细胞表面的受体，抑制T细胞IL-2和IL-2R表达、阻止T细胞增殖分化，限制炎症介质（如IFN-g、TNF-a）释放，有效地诱导病情缓解，控制病情发展。临床观察发现有60%的UC患者接受激素治疗5天后临床症状消失，15%症状得到改善，但仍有25%的患者对激素治疗没有反应。一般地对激素治疗有效患者（50%- 75%）在1周内显效，因此临床上重点观察开始治疗前3- 5天，若开始治疗3- 5天体温仍不下降，提示可能无效，对于激素无效者，可能接受环孢霉素A（CyA）、生物制剂或手术治疗。对于重症UC患者，使用激素治疗时一定要掌握好适应症，实时监测，动态观察各系统变化，预防副作用发生。常见的副作用有代谢性系统（血糖升高、高血压、高胆固醇血症、低血钾、肾上腺皮质功能抑制），骨骼肌肉系统（骨质疏松、骨骼头坏死、肌病、生长延迟），皮肤（座疮、多血症、皮纹），眼睛（白内障、青光眼），神经系统（神经病变、失眠、精神异常），感染，以及其他病变（满月脸、水牛背、体重增加、消化性溃疡）。2）CsA：CsA可以抑制T细胞激活和促炎症细胞因子（IL-2、TNF-a、IFN-g）分泌，降低肠黏膜炎症反应。最早是在美国纽约市Mt Sinai医院开始对激素无效的重症UC患者中应用，静脉注射CsA治疗（4 mg/kg），发现对部分患者有良好的临床疗效，平均应答时间为5.8天，使73%的重症患者免除肠道手术切除。后来国外通过临床对比研究，发现CsA（4 mg/kg，iv）治疗使64%- 73%重症UC患者临床症状缓解，无副作用出现。后来进一步研究发现静脉使用2 mg/kg的CsA治疗重症UC患者，与4 mg/kg剂量比较，达到相似的临床效果，控制临床症状，诱导肠黏膜溃疡愈合，同时降低CsA的毒副反应。目前临床上对重症UC患者，尤其是对激素无效或者依赖患者，提倡采用CsA治疗。CsA起效快，一般1周显效。对激素治疗（7- 10 d）无效者，使用CsA治疗短期有效率达75%- 80%，长期有效率达60%。一般地，重症UC患者常规静脉使用CsA剂量为2- 4 mg/kgd，1- 2周，临床研究显示使用2 mg/kg/d有效，可降低其毒性；待症状控制后，改为口服CsA治疗（4 mg/kgd），分2次服用，持续3月。在使用CsA过程中，密切监测血药浓度，第1周静脉使用应检查2次，浓度维持在有效浓度。然后1次/周（前4周），然后1次/2周（后8周），直至停药。通过放免检测CsA的血药浓度：150- 250 ng/ml（2 mg/kgd）或300- 350 ng/ml（4 mg/kgd）。CsA的毒副作用有皮肤感觉异常，多毛症，高血压，抽搐发作，震颤，恶心，呕吐，肝肾毒性，头疼，感染，齿龈增生，过敏反应。在临床使用时及时检测血清镁、胆固醇水平，预防毒副作用。使用之前要纠正低镁（< 1.5 mg/dL）、低胆固醇血症（< 120 mg/dL）。同时应密切监测，预防感染（如肺囊虫）发生。3）生物制剂：类克是首先应用于临床上治疗UC的生物制剂。它是通过基因工程技术合成的人-鼠嵌合型IgG1单抗，已在克罗恩病、UC、风湿性关节炎、银屑病患者中临床应用，显示有良好的抗炎作用。国外文献报道，类克治疗可以诱导UC患者临床症状缓解，促使肠黏膜溃疡愈合，维持临床症状缓解，改善患者的生活质量，降低手术干预。在我国，类克已在克罗恩病患者得到大规模临床应用，近年来在UC患者也尝试临床治疗。其主要作用机制有直接中和血液循环和组织中的TNF-a生物活性，诱导炎症细胞凋亡和坏死，抑制促炎症细胞因子的释放，降低肠黏膜组织内白细胞浸润，诱导具有免疫调节效应的Treg和抑制性细胞因子分泌。目前在临床上，对活动期重症UC患者若对激素无效或依赖者，可选择性类克治疗，剂量为5 mg/kg（iv，2h），若无效可尝试10 mg/kg，若仍无效则考虑手术治疗。因此，类克治疗可作为手术切除治疗前的补救措施之一。近来，来自欧洲的胃肠病专家建议，对于UC患者尽早使用类克治疗，尤其是症状持续发作、激素依赖/无效、以及CRP升高者，以尽快达到临床症状缓解，促使肠黏膜溃疡愈合，维持无激素状态下的临床缓解，提高患者生活质量，降低并发症，类克可作为外科手术治疗前的一种补救治疗方案。类克治疗的副作用主要包括抗抗体（30%- 61%），静脉输液反应（如头痛、眩晕、恶心、局部皮肤刺激、胸痛、消化不良等），抗dsDNA、ANA，类似药物引起系统性红斑狼疮、T细胞淋巴瘤，偶有上呼吸道、泌尿系细菌感染、结核杆菌感染、真菌感染、以及神经脱髓鞘等。3. 手术治疗：虽然临床上药物治疗UC有显著进步，但仍有部分患者需要手术治疗，临床统计显示有5%- 25%的UC患者需手术治疗，这将严重影响患者生活质量，甚至引起死亡。外科手术绝对适应症有肠壁坏死大出血，肠穿孔，癌变，内科药物治疗无效；相对适应症有激素依赖，生长发育迟缓，全身严重并发症，中毒性巨结肠。目前临床上还没有有效的指标来预测手术指证。虽然许多临床医生根据患者的病情变化，尤其是出现隐窝炎/隐窝脓肿、肠黏膜炎症溃疡加重、激素不应答、CRP升高、病变范围广、血便加重、腹泻次数增多等，来考虑是否接受手术治疗，但大多数情况还是药物治疗失败后，严重影响生活质量，最终选择手术治疗。重症UC是一种严重影响人类生活的致命性疾病，不能简单地称之为“良性病变”，不能简单理解手术治疗可以“根治”。一般地，对于药物治疗无效、依赖或重症UC患者，采用结直肠全切除（小肠腹壁造口术）或者回肠袋肛管吻合术（IPAA，回肠J-储袋成形术）治疗。UC患者接受手术后常出现不同程度的并发症，包括大便习惯改变（次数增多、失禁、渗漏），贮袋炎，生育能力降低、性功能降低，小肠梗阻，术后出血，吻合口病变（狭窄、瘘管、脓肿、癌变），生活质量下降，医疗费用，甚至死亡。因此，在手术后需要密切护理管理，避免并发症出现，并告知患者“手术治疗”是不能完全治愈该病的，术后应向患者详细解释并发症发生，以及如何处理预后转归等三、规范化治疗流程近年来，随着对UC发病机制的认识深入，对UC的临床治疗也带来了新的曙光。对于重症患者，可以选择糖皮质激素治疗，若症状缓解，可以使用常规的免疫抑制剂（硫唑嘌呤，AZA；6-巯基鸟嘌呤，6-MP）或5-ASA等药物维持治疗；若无效或依赖，可以转变为CsA或IFX治疗；若仍然无效，则需外科手术治疗。尽管近年来医学科技有了很大的发展，但UC的发病机制仍不清楚，限制了对UC的早期诊断和有效治疗。因此，我们应加强基础研究，促使基础研究成果向临床治疗的转化，提高治疗水平。

目前在临床上，大约有17%的溃疡性结肠炎和克罗恩病患者，在服用硫唑嘌呤的时候出现不耐受现象，例如出现严重骨髓抑制、胰腺炎、肝脏损伤、淋巴瘤，甚至会有骨骼关节痛疼、脱发、以及消化道问题（如恶心、呕吐、不适）等表现，尤其是对于血常规中性粒细胞 < 2.0；血淀粉酶 > 2X; 或者肝功能ALT, ALP, rGT > 2X者应该更加重视。对于出现上述问题，应该立即停用硫唑嘌呤。1，建议可以转换为6-巯基鸟嘌呤（6-MP）治疗，一般剂量在0.3 - 1.0 mg/kg之间，根据病人的情况选择合适的剂量，可使2/3对硫唑嘌呤不耐受的患者得到病情控制。2，若对6-MP仍不耐受的克罗恩病患者，建议转换为甲氨蝶呤（MTX）治疗。3，若仍有对上述2种药物不耐受者，则考虑使用肠内外营养或者生物制剂治疗等。

随着对克罗恩病发病机制的深入研究，临床治疗方案也发生了新的转变，从传统的抗炎药物选择，逐步过度到使用免疫抑制剂和生物制剂等治疗。对克罗恩病的药物治疗决策原则上建立在疾病的进展程度（如活动期、缓解期；轻、中、重度），病变累及范围、合并症（如瘘管、脓肿、肠管狭窄、梗阻、穿孔），以及手术后药物预防复发等。目的主要是控制临床症状，诱导缓解，促使内镜下黏膜愈合，肠黏膜解剖组织学结构恢复和功能恢复，延缓手术治疗，避免肠道功能丧失、致残和失去工作能力的风险，长期坚持药物维持治疗，预防复发和致残出现。一、活动期治疗目前临床上对活动期克罗恩病治疗有上台阶和下台阶方案，其目的是快速诱导临床症状缓解。常规上台阶治疗优点在于价格低廉，而缺点是疗效差，诱发感染，疾病进展高风险，不降低手术干预，诱发淋巴瘤，以及生物治疗（如类克）延迟等。然而，在疾病早期采用下台阶治疗优点是高效，降低疾病相关并发症发生，提高黏膜愈合率，降低手术干预风险或避免肠道致残风险，住院时间缩短，而缺点是可能诱发感染和费用高。1. 氨基水杨酸（5-ASA）/柳氮磺吡啶（SASP）：5-ASA治疗活动性克罗恩病的效果仍有争议，有报道4 g/d有降低活动性肠道炎症作用，但疗效仍不肯定。英国胃肠病学会建议其疗效是有限的，使用ASAP（4-6 g/d）仅对轻度结肠病变的克罗恩病患者有一定效果，但欧洲克罗恩病和溃疡性结肠炎组织和美国胃肠病学院已不推荐使用。我们临床观察发现，5-ASA对部分活动性克罗恩病患者有效，仍需要随机对照试验研究。2. 抗生素：甲硝唑、环丙沙星或利福昔明对活动性克罗恩病病情缓解有效，尤其是克罗恩病继发有感染（如脓肿形成、瘘管内感染、贮袋炎）和肠内细菌过度生长，并能促使肛周瘘管闭合。但因长期使用引起胃肠道不适和其他副作用，许多患者不能长期坚持。3. 糖皮质激素：可迅速控制活动性克罗恩病病情缓解，普通糖皮质激素（如氢化考的松、强的松、甲强龙）比布地奈德更有效地诱导中-重度小肠型或结肠型克罗恩病症状缓解，但其相关副作用多（如感染、血脂增高、向心性肥胖、骨质疏松）。强的松一般采用开始剂量为40 mg/d，连续2-3周，然后减量5 mg/周，直至停用。若强的松无效或不应答，或治疗过程中复发，考虑升级治疗（包括免疫抑制剂、类克、外科手术）。4. 免疫抑制剂：对于活动性克罗恩病患者，若出现糖皮质激素依赖或者无效，则考虑使用环磷酰胺（MTX，15-25 mg/wk，im）可有效控制活动期克罗恩病患者病情，并能预防缓解期复发。应注意消化道（恶心、呕吐、腹泻、腹痛、消化不良、口角炎），骨髓抑制、肝功能损伤、头疼、骨骼疼痛和肺炎等副作用，建议每4周复查血常规、肝功能。若出现白细胞降低，立即补充叶酸。MTX有致畸效应，怀孕期间忌用。硫唑嘌呤（AZA）和6-巯基鸟嘌呤（6-MP）因起效慢，不推荐单独用于活动性克罗恩病患者诱导病情缓解，但常与糖皮质激素联合用于提高疗效。另外，有报道使用他克莫司对活动性克罗恩病有一定疗效，而环孢霉素对活动性克罗恩病患者均无效，不建议使用。5. 生物制剂：近年来临床上使用类克治疗可有效治疗活动性克罗恩病，诱导病情缓解，促使瘘管愈合。对于瘘管合并有脓肿形成，一定要在彻底引流（经MRI检查确诊，并与肛肠外科医生密切合作），在有效抗生素使用下，可考虑使用类克治疗。目前大多学着认为在肠道出现不可逆转破坏前尽早采取有效干预，一般2年病史内使用类克治疗，收益最大，联合类克+AZA比单用效果更好。总之，（1）对于早期活动性克罗恩病病变，若无肠损伤致残风险（< 2年病史，无使用免疫抑制剂或类克治疗，无肠管狭窄、瘘管、脓肿，穿孔等肠道严重破坏），可以使用糖皮质激素治疗，待症状缓解后使用免疫抑制剂维持治疗；或使用肌注MTX治疗；或者使用类克或联合AZA治疗。（2）对于早期活动性病变合并有肠损伤致残风险可能（<40岁、病变累及小肠和结肠范围广，肛周和/或直肠病变，肠道深溃疡，待手术切除，狭窄和/或穿孔可能），直接选择类克联合AZA治疗，若治疗失败则选择手术治疗。（3）对于早期活动性病变，合并有严重高风险致残病变，如肠管狭窄、梗阻、穿孔、癌变、脓肿（大，有明显感染征象）、内科药物无效、瘘管长期不愈合（药物无效）、严重影响生活质量（营养差、免疫抑制、免疫抑制剂严重副作用），建议手术治疗。二、缓解期治疗为了预防缓解期病情复发，生活上要戒烟，同时避免过多肉类高脂肪食物，提倡更多维生素和水果。1. 近年来大量临床观察发现5-ASA药物对缓解期维持疗效不肯定，不主张推荐使用。2. 抗生素（如甲硝唑）对缓解期患者病情有一定效果，但因长期使用出现胃肠道等副作用，影响长期使用。3. 糖皮质激素（包括布地奈德）亦因诱发多种副作用不推荐维持期治疗。4. 对于克罗恩病病情缓解后，大多学者提倡使用足量AZA或6-MP进行维持期治疗，注意定期检测骨髓造血功能、肝肾功能损伤，诱发淋巴瘤、以及诱发感染等并发症，一般可以持续3-5年。对于不耐受AZA和6-MP患者，建议使用MTX（15 mg/wk，im）。类克对维持治疗亦显示有良好疗效，联合AZA或6-MP可提高临床疗效，并能维持瘘管闭合状态，预防瘘管复发。三、术后复发的预防和治疗1. 克罗恩病术后复发是指手术切除病变肠管后，肠黏膜炎症再次发生。对于克罗恩病患者接受手术治疗后应采取预防复发和临床治疗两个部分，前者是指对术后采取一系列生活调理和必要的药物干预来预防肠黏膜炎症出现，目的是避免或延缓炎症复发；后者是指术后临床症状或内镜下黏膜炎症复发采取必要的药物治疗。2. 目前仍无标准化术后预防和临床治疗方案，生活上应立即戒烟。3. 对于首次手术治疗者，若仅为肠管病变、无吸烟的低危患者，术后无需要任何治疗，6-12月复查结肠镜，若未发现炎症复发，每年内镜检查随访，不需治疗。对于有吸烟史、合并肠穿孔、病变累及回肠和结肠、切除范围>10 cm的高危患者，尽管5-ASA在循证医学上对预防复发的证据有争议，仍推荐使用5-ASA（2 g/d）作预防性治疗，6-12月后复查结肠镜，若未见炎症复发，每年内镜检查随访，不需治疗；若发现肠黏膜炎症复发，则改为口服足量的AZA或6-MP长期维持治疗，每年结肠镜随访。4. 对于再次手术治疗患者，使用AZA或者6-MP治疗，6-12月复发结肠镜检查，若无复发，继续维持治疗，每年结肠镜随访；若内镜下复发，则采用类克治疗，若仍无效则建议手术治疗。临床研究发现激素、益生菌对术后复发的预防无效。 尽管报道术后连续使用抗生素，如甲硝唑或奥硝唑，对预防术后复发有一定效果，但长期使用出现严重消化道等副作用，长期使用受限。四、特殊情况下治疗1. 瘘管：临床观察发现类克对瘘管的闭合有较好的疗效，可以促使瘘管愈合，维持瘘管闭合状态，并能够预防瘘管复发。抗生素（如甲硝唑、环丙沙星）对改善瘘管引起的症状有帮助作用，尤其是肛周瘘管合并脓肿感染，但不能促使瘘管愈合。因长期使用抗生素会引起副作用，致使不能久用。另外，嘌呤类药物对瘘管愈合有一定的促进作用。有报道使用他克莫司对肛周瘘管愈合有效，但仍需进一步临床对照研究。若内科治疗效果无效，则需外科治疗。2. 肠外并发症：关节炎和骨结节痛可以使用对乙酰氨基酚、SASP、5-ASA、COX2抑制剂塞来昔布、糖皮质激素、MTX、NSAID、类克治疗。若出现骨质疏松，可以使用钙剂、VitD和糖皮质激素治疗。皮肤病变（如结节性红斑、坏疽性脓皮病等）可以使用糖皮质激素、AZA或他克莫司治疗，若无效可改用类克治疗。 若出现上巩膜炎、结膜炎、虹膜炎、或葡萄膜炎，建议使用糖皮质激素治疗（局部或静脉），可成功阻止失明和角膜穿孔，若无效改用类克治疗。熊去氧胆酸对合并的原发性硬化性胆管炎、胆囊炎有一定效果，可以改善肝功能损伤，降低结肠癌发生。3. 孕妇：在活动期病变时，孕妇服用药物对胎儿的生长发育有明显影响，提倡在克罗恩病病情缓解后怀孕。一般地，5-ASA对怀孕期间和哺乳期胎儿的生长是安全的，而SASP可引起新生儿溶血，以及叶酸吸收障碍，应慎用。甲硝唑和环丙沙星对胎儿发育影响不大，但四环素和磺胺类药物应禁用。糖皮质激素类药物对孕妇一般是安全的，但有小部分可通过胎盘进入胎儿体内或进入乳汁内，可能会影响胎儿发育。免疫抑制剂（AZA、6-MP、CsA）可能会引起早产、先天性缺陷，应慎用。相反，MTX 有致畸作用，应忌用。近期欧美临床观察发现怀孕期间使用类克治疗一般是安全的，致畸、死胎和早产发生率没有明显变化。

克罗恩病（Crohn's disease, CD）是消化道慢性复发性炎症性疾病，尽管临床上使用药物，如5-氨基水杨酸（5-ASA）、糖皮质激素、免疫抑制剂，以及生物制剂（如抗肿瘤坏死因子单抗，infliximab）治疗，手术率仍然很高。国外报道有50%-80%的CD患者需要手术治疗，尤其是合并有严重并发症（如瘘管、狭窄、脓肿、穿孔）以及内科治疗无效者，大多数手术治疗后复发，需要再次外科治疗。国内因患者和医生对该病重视不够，手术率不高。文献报道，术后1年内镜检查发现有28%-73%的患者肠黏膜炎症复发，接近50%的患者出现临床症状复发。因此，对于手术后预防复发和临床治疗尤其重要。CD手术后复发包括临床、内镜下、组织学和影像学复发等。临床复发主要指临床症状复发，出现腹痛、腹泻，以及日常生活受影响，CD活动指数（CDAI）>200。组织学复发主要指肠黏膜组织内炎症改变，出现腺体结构改变，肠上皮细胞增生、坏死或者脱落，白细胞浸润和溃疡形成等。内镜下复发主要指在无临床出现时，内镜检查发现吻合口和近端肠管黏膜炎症改变，一般在术后6月接受内镜复查确诊。一、术后复发机制和诱因术后复发的发生机制仍不清楚，研究发现肠道粪便内细菌抗原是重要的激发因素。Rutgeerts等研究发现回肠切除结合小肠造瘘使大便不通过回肠-结肠吻合口，吻合口和回肠黏膜炎症不会复发；然而若大便继续通过吻合口后黏膜炎症复发，且复发部位多在吻合口的小肠端。研究发现吻合口近端肠黏膜肌间神经丛炎常伴随术后复发，其原因仍不清楚。CD术后复发的主要诱因有：1）吸烟，吸烟明显增加术后复发，对于大量吸烟者（15支/d）复发率更高。有研究显示术后5年吸烟者复发率为36%，而非吸烟者仅为20%。2）疾病相关因素：病人的年龄，病程，是否伴有肠管狭窄和穿透样炎症，病变范围，严重程度，回肠-结肠吻合，尤其是穿透性病变（穿孔、脓肿、瘘管）。3）手术相关因素：端-侧吻合、侧-侧吻合优于端-端吻合，手术范围，并发症以及是否出现黏膜内非干酪样肉芽肿和输血等有关。另有研究发现出血、梗阻、以及术后出现吻合口瘘与复发相关，但也有学者不支持。总之，吸烟和合并有穿孔性病变是术后复发的最重要因素。二、术后复发的诊断目前临床上常采用内镜、组织病理学和影像学检查等来判断CD的术后复发，但这些检查结果与疾病的发生仍有差异。而血清学指标，如CRP、抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)、抗酿酒酵母抗体(ASCA)以及粪便中钙卫蛋白或乳铁蛋白的临床价值较差。Rutgeerts等提出通过内镜检查，根据内镜下吻合口或者吻合口上端肠黏膜炎症分级情况判断术后复发。具体为炎症i-0级：黏膜正常，无炎症和溃疡；i-1级：≤ 5个溃疡灶；i-2级：>5个溃疡灶，溃疡之间黏膜正常；i-3级；（小）肠散在阿弗它样溃疡和黏膜炎症病变；i-4级：弥漫性黏膜炎症伴有大溃疡、结节样炎症增生或肠管狭窄。临床观察发现，内镜下黏膜分级为i-0或i-1者，80%-85%患者3年内无临床症状复发，复发率<5%；而黏膜炎症分级在i-2、i-3、i-4者，3年内临床症状复发率分别为15%、40%和90%。内镜下黏膜炎症复发先于临床症状的复发，黏膜炎症在i-2级者提示病情加重；i-3和i-4级者提示病情危重，预后更差。因此，内镜检查发现黏膜炎症分级越重，病情亦越重，通常以内镜下黏膜炎症分级i-2级者认为CD术后复发。基于内镜检查的重要性，一般在术后6月接受内镜检查。结肠镜和小肠镜检查更加优越，且可以取肠黏膜组织进行病理分析。而胶囊内镜亦可观察黏膜水肿、溃疡和狭窄，更适合于回肠上端高位的炎症病变，但对于肠道狭窄者应禁用。三、术后复发的治疗目前对CD术后复发的临床治疗仍无标准化治疗指南，除在术前营养支持治疗、围手术期对症治疗外，胃肠内科和外科专家应一起病历讨论，根据病人的情况制定合理的手术切除方案，术后应嘱托患者戒烟，增强营养支持治疗。1．5-ASA：使用5-ASA类药物预防性降低CD术后复发仍然存在着争议，既往临床分析发现术后口服5-ASA可以降低CD的术后复发率和肠黏膜炎症程度，但来自意大利的大宗病例临床荟萃分析发现5-ASA仅能降低18%患者的内镜下复发。基于5-ASA有限作用，对于一些无症状的低危患者无需预防性治疗。欧洲IBD共识指南推荐>2g/d的5-ASA预防性治疗可以降低CD术后复发。2. 糖皮质激素：临床研究显示糖皮质激素可能对部分病人有效，可以缓解吻合口以及近端黏膜炎症反应，但因长期使用伴随有严重副作用，临床疗效仍有待观察，但对预防CD术后复发是无效的。3. 抗生素：文献报道手术后7天内开始使用甲硝唑（20 mg/kg/d），连续3月，明显降低CD术后内镜下复发。其他研究发现术后使用奥硝唑（1g/d）治疗1年后CD临床复发率亦显著降低。尽管使用这类药物使CD临床复发有降低趋势，但因长期使用有严重的并发症，临床应用受限。4. 免疫抑制剂：硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤(AZA/6-MP)可有效地治疗CD，控制症状，维持病情缓解，且可以有效地控制CD术后复发。术后2-4周开始使用AZA（2-2.5 mg/kg）治疗，3月后结肠镜检查发现内镜下复发率为34.3%，而对照组为52.6%；1年治疗后结肠镜检查发现内镜下复发为43.7%，而对照组有69%，且AZA治疗后内镜下黏膜炎症分级也显著降低。临床研究发现术后长期维持AZA治疗3年以上者，5年存活率也显著延长。而氨甲喋呤(MTX)在CD术后复发的临床治疗中报道甚少。5. 益生菌：尽管研究发现粪便内细菌抗原在CD术后复发中起着重要作用，且术后复发多在细菌浓度较高的吻合口和近端小肠区域，但临床研究发现益生菌治疗对CD术后复发的疗效仍不肯定。6. 生物免疫治疗：近期报道在手术后2-4周后静脉使用infliximab（5 mg/kg）治疗，第0、2、6周各一次，然后间隔8周使用一次，1年后内镜下观察发现黏膜炎症复发率为9.1%，显著低于对照组84.6%，内镜下黏膜炎症分级也明显降低；组织病理学检查发现炎症复发率为27%，明显低于对照组85%；而临床症状缓解率为90.9%，明显高于对照组15.4%；CDAI积分也处于较低的水平。因此，抗TNF单克隆抗体在控制CD患者的临床症状、维持缓解和预防术后复发中起着极其重要的作用。四、CD术后临床处理方案首次手术治疗者，若仅为肠管狭窄、无吸烟的低危患者，术后一般无需要药物治疗，6-12月后复查结肠镜检查，若未发现炎症复发，每年内镜检查随访，不需治疗。对于有吸烟史、合并肠穿孔、病变累及回肠-结肠、切除范围>10 cm的高危患者，术后使用5-ASA（3-4 g/d）预防性治疗，6-12月后复查结肠镜，若未见炎症复发，每年内镜检查随访，不需治疗；若发现肠黏膜炎症复发，则口服AZA（2.0-2.5 mg/kg/d）或者6-MP（1.0-1.5 mg/kg/d）长期维持治疗，每年结肠镜随访。对于再次手术治疗患者，建议戒烟，使用AZA（2.0-2.5 mg/kg/d）或者6-MP（1.0-1.5 mg/kg/d）治疗，6-12月复发结肠镜检查，若无复发，继续维持治疗，每年结肠镜随访；若内镜下复发，建议使用infliximab治疗。

秋季是腹泻的流行季节，由于气温较高，加之秋雨偏多，湿度较大，食物放置后容易腐烂和变质，使得致病性细菌滋生活跃。适逢旅游季节，人们外出度假、聚餐和婚庆将剧增，如果不注意饮食卫生，吃了这些食品常常会引起急性胃肠炎，表现为急性腹痛、腹泻、食欲减退和恶心呕吐等。因此，这一季节无论是外出旅游还是在家聚会、聚餐，都应注意腹泻的发生、治疗和预防。基于年龄不同，幼儿与成人发生秋季腹泻的病因和处理方案也有差异，因此在日常生活中应高度重视，减少秋季腹泻的发生。幼儿秋天腹泻较为多见，以2-3岁的儿童患者较多，主要是由于秋天天气凉爽，婴儿的消化道不易适应高温气候而减少消化酶的分泌，进一步降低了消化功能，气温下降后利于肠腔内病毒生存，儿童秋季腹泻大多是以感染肠道轮状病毒为主，临床主要症状包括腹泻、呕吐和感冒。轮状病毒感染后，这些病毒集中在小肠，引起肠道黏膜的损伤，引起肠道黏膜上皮大量的水分，水分不能吸收，时间长了就会腹泻，大便稀水样粘液样，像蛋花汤，严重的时候出现脓血便，并伴有脱水现象，口干，体重下降，皮下的水分减少了。另外，少部分幼儿腹泻是由于肠道细菌感染引起，如痢疾杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌等。儿童秋季腹泻的临床诊断主要通过粪便病毒学的诊断，大便的培养，病毒的特异性标志物的测定。明确是轮状病毒感染，主要通过抗病毒治疗，补充水分和电解质，纠正水分和电解质的紊乱，可以使用肠道微生态制剂调整肠腔内微生态的稳定，以及肠黏膜保护剂等。另外，针对对症治疗，控制发烧、控制腹疼。若没有明确证据证实合并有细菌感染存在，不要使用抗生素治疗。若检测有肠道细菌感染，则建议使用有效的敏感抗生素治疗。在平时生活中，应该注意卫生，餐具经常消毒，保持房间内空气流通，食物一定要清洗干净，喂养时注意不要将有害病菌人为地从口腔摄入等。成人秋天腹泻多与不洁饮食有密切相关，由于天气仍然热，细菌容易滋生，食物容易变质，通过食物将细菌进入肠腔内引起腹泻发生。引起腹泻的主要细菌有痢疾杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌和链球菌等。细菌进入肠道后分泌大量的细菌毒素，造成肠道黏膜分泌大量肠液，往往出现发烧、腹泻、黏液脓血便、腹痛、腹胀和纳差等情况。若出现腹泻次数增多，还可以出现脱水现象发生。这些病人如果出现腹泻以后，建议到医院做一些常规的检查，如大便细菌培养，对病原菌进行诊断，确定是哪种细菌引起的腹泻。若条件许可，建议最好做药敏试验，筛选敏感的抗生素。另外，做血常规检查，看看白细胞是否升高；抽血化验检查了解是否有电解质平衡紊乱、肝肾功能有无影响等。对成人腹泻的临床治疗主要是补充水分和电解质，纠正脱水和电解质紊乱，合理使用敏感抗生素清楚肠道细菌感染。另外还要对症处理，控制发热、腹痛发生，还可以使用一些微生态制剂调节肠道微生态平衡。在腹泻的发生时，一定在生活中与其他常见引起腹泻的疾病相鉴别，如（1）溃疡性结肠炎，该病经常出现大便次数增多，黏液脓血便，腹痛，伴有发烧等。建议有反复腹泻者，到医院检查，明确诊断。（2）食物过敏，有些人是对一些食物过敏而引起腹泻，如吃花生、鱼虾、海产品、杏仁坚果类等可能会腹泻。（3）胃肠道神经功能异常，如肠易激综合征等。常出现腹痛、腹胀、排便习惯和大便性状异常、粘液便，持续存在或间歇发作，而又缺乏形态学和生化异常改变可以解释的症候群。（4）肠道肿瘤。对于预防秋季腹泻发生，主要措施有：1. 食用的动物性食品或海产品，在食用前必须煮熟、煮透。海鱼、海虾、海蟹、海蛰等海产品中常存有副溶血弧菌(又称嗜盐菌)，人们吃了未熟透的上述海产品后，可引起副溶血弧菌的感染。而猪、牛、羊、鸡、鸭等动物内脏、肌肉、蛋及乳制品常污染有沙门氏菌，因此人们在购买各种酱制品或熟肉制品后，在进食前应重新加热，以防沙门氏菌感染。2. 不吃腐败、变质的食品。剩饭、粥、牛乳、乳制品、鱼、肉、蛋等易受葡萄球菌肠毒素的污染，若被人们食入可引起葡萄球菌食物中毒，因此，剩饭、剩菜等在食用前必须充分加热，从冰箱中取出的食物也应加热后再食用。3. 加工生食和熟食的餐具应分开，以避免交叉污染。此外，不在不洁摊位购买食品或进餐，养成良好的卫生习惯和饮食习惯。在对腹泻患者的治疗及护理时应注意对患者的隔离，例如，应隔离痢疾患者至症状消失后一周，患者使用的餐具应同其他家庭成员所使用的分开存放，用后可在沸水中煮沸，以达到消毒的目的，患者使用过的被褥可放置户外日光照射半小时，可起到很好的消毒效果。由此可见，腹泻并不可怕。然而，我们不仅需要注意个人卫生，食品卫生，将腹泻“拒之门外”，更重要的是加强锻炼，增强机体抵抗力，防患于未然！本文系刘占举医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

本文由刘占举教授负责，组织多中心研究，观察巴柳氮钠片治疗活动性溃疡性结肠炎的临床疗效，本研究总结报告已经刊登在《中华消化杂志》2007；27（5）：295-298.【论文摘要】 目的 探讨巴柳氮钠片（贝乐司）对活动性溃疡性结肠炎(UC)的临床疗效。方法 收集2005年10月~ 2006年6月间河南省16家医院活动性UC患者139例，随机分为巴柳氮钠治疗组(n = 78)和对照组(n = 61)。巴柳氮钠组患者服用巴柳氮钠片剂，6.0g/d，连续4周，缓解后改为2g/d，继续4周；对照组服用柳氮磺胺吡啶（SASP）片剂，4g/d, 连续4周，缓解后改为2g/d，继续4周。在治疗前后比较两组患者的临床症状（如腹痛、腹泻、脓血便），生化和免疫学指标（如肝功能、肾功能、ESR、CRP），以及结肠镜下黏膜和组织学表现。结果 8周治疗后发现巴柳氮钠与SASP一样可有效地控制UC患者的病情发作（总有效率84.2%比76.7%，P > 0.05）。其间，治疗2周后，巴柳氮钠比SASP更迅速地缓解患者的临床症状，如腹痛(42.1% vs 69.8%)、腹泻(23.1% vs 55.6%)、脓血便(58.3% vs 76.5%)，改善内镜下粘膜炎症表现以及降低黏膜组织炎症分级（P < 0.05）。患者服用巴柳氮钠的依从性好，对患者的肝、肾功能无影响；而治疗后ESR和CRP水平均显著降低（P < 0.05）。另外，巴柳氮钠的副作用发生率也比SASP显著低（P < 0.01）。结论 巴柳氮钠是一种良好的药物控制活动性UC的复发，并能维持病情缓解，副作用少。

随着社会的不断发展，人们的生活水平的提高和饮食结构的改变，肝病发病率却在不断的升高，其中脂肪肝和酒精性肝病就是比较突出的两类疾病。肝脏是人体最大的化工厂，承担着消化、解毒、分泌等重要功能，人的生命活动时刻都离不开它。我们一日三餐吃进去的营养物质都必须依靠肝脏进行加工，才能提供人体生命活动的需要。人体没有肝脏，就没有生命，肝脏受损，健康受折，所以爱护肝脏就是关爱生命，那么肝脏的这两种疾病是如何发生的，我们对发生的疾病要如何面对呢？脂肪肝：被称为现代“富贵病”，它不是一种疾病而是一种近年来国内发病率明显上升，其中30~40岁男性占25％。尤其值得关注的是脂肪肝发病有低龄化趋势，不少医院甚至查出了十四五岁的小脂肪肝患者。一项调查显示，广州30岁左右人群脂肪肝发病率为20％~30％，上海某高校脂肪肝发生率为8.8％，北京某高校脂肪肝发生率为11％。 在正常情况下，肝脏对人体内物质的分解、合成、解毒以及脂肪的代谢等一系列精细而又复杂的操作始终保持着动态平衡状态，肝组织一方面吸收着体内的游离脂肪酸，将其合成甘油三酯，而另一方面又要以脂蛋白的形式把合成的甘油三酯缓缓地送到血液里，使其成为人体活动的重要能源。一旦肝脏摄取和转运脂类物质的过程发生了障碍，就会造成脂肪在肝脏内堆集起来。正常人肝组织中含有少量的脂肪，如甘油三酯、磷脂、糖脂和胆固醇等，其重量约为肝重量的4％~5％。如果由于某种原因引起肝内脂肪堆积过多，超过肝重量的10％、甚至15％时，就被称为脂肪肝。 我们每个人都有可能发生脂肪肝，但是有些人群的发生的危险性更大，我们称其为高危人群。脂肪肝的高危人群主要包括肥胖症，特别是内脏脂肪性肥胖病人；糖尿病，特别是成年型非胰岛素依赖性糖尿病病人；长期大量饮酒者；高脂血症，特别是有血液甘油三酯升高者；长期服用损肝药物者；以及有肥胖症、糖尿病和脂肪肝家族史的个体。脂肪肝的临床表现：脂肪肝的临床表现多样，轻度脂肪肝多无临床症状，易被忽视。据记载，约25％以上的脂肪肝患者临床上可以无症状。有的仅有疲乏感，而多数脂肪肝患者较胖，故更难发现轻微的自觉症状。因此目前脂肪肝病人多于体检时偶然发现。中重度脂肪肝有类似慢性肝炎的表现，可有食欲不振、疲倦乏力、恶心、呕吐、体重减轻、肝区或右上腹隐痛等。肝脏轻度肿大可有触痛，质地稍韧、边缘钝、表面光滑，少数病人可有脾肿大和肝掌。当肝内脂肪沉积过多时，可使肝被膜膨胀、肝韧带牵拉，而引起右上腹剧烈疼痛或压痛、发热、白细胞增多，易误诊为急腹症而作剖腹手术。脂肪囊泡破裂时，脂肪颗粒进入血液也可引起脑、肺血管脂肪栓塞而突然死亡。若肝细胞脂肪堆积压迫肝窦或小胆管时，门静脉血流及胆汁排泄受阻，出现门静脉高压及胆汁淤积。因急性化学物品中毒、药物中毒或急性妊娠期脂肪肝，其临床表现多呈急性或亚急性肝坏死的表现，易与重症肝炎相混淆。此外，脂肪肝病人也常有舌炎、口角炎、皮肤淤斑、四肢麻木、四肢感觉异常等末梢神经炎的改变。少数病人也可有消化道出血、牙龈出血、鼻衄等。重度脂肪肝患者可以有腹水和下肢水肿、电解质紊乱如低钠、低钾血症等，脂肪肝表现多样，遇有诊断困难时，可做肝活检确诊。脂肪肝的治疗：一旦发现有脂肪肝，我们必需引起重视，否则将会造成严重后果，延误治疗时机。因为脂肪肝的发病诱因不同，在治疗上也会有很大差别，首先要找到发病的根源之所在，因人而异的针对性治疗。1. 非药物性治疗：（1）通过调整饮食结构，食用高蛋白质、高维生素、低糖、低脂肪饮食。不吃或少吃动物性脂肪、甜食（包括含糖饮料）。多吃青菜、水果和富含纤维素的食物，以及高蛋白质的瘦肉、河鱼、豆制品等，不吃零食，睡前不加餐。（2）适当增加运动，促进体内脂肪消耗。每天跑步，每小时至少6公里才能达到减肥效果。仰卧起坐或健身器械锻炼都是很有益的。2. 药物治疗：（1）根据实验室检查的结果，在医生的指导下选用合适的药物进行规律的治疗，切不可滥用。常用的药物有保护肝细胞、去脂药物及抗氧化剂等，如维生素B、C、E、卵磷脂、熊去氧胆酸、水飞蓟素、肌苷、辅酶A、还原型谷胱甘肽、牛磺酸、肉毒碱乳清酸盐、肝泰乐，以及某些降脂药物（例如：肝旨清） 等等。（2）中医治疗。祖国医学发展历史悠久，可以运用中医的辩证施治:如为肝胃不和、肝气郁结、痰瘀阻络，应以疏肝理气、化痰祛瘀；如为脾虚湿盛、痰湿内阻、肝郁血瘀型，应以疏肝健脾、祛湿化痰；如为痰瘀痹阻、肝肾亏虚、脾失健运型，应滋肾养肝、活血化淤、清热化痰；如为痰瘀互结、气滞血瘀、瘀浊内滞型，可益气活血、化痰祛瘀、消肿散结等等。另外，还有针灸，电生理疗法也在研究开展中。脂肪肝的预防：对于高危人群，如果不注意预防可能会发生严重的并发症，例如肝纤维化、肝硬化、诱发或加重高血压、冠心病、动脉粥样硬化、脑病脂肪肝综合征，甚至诱发肝癌。（1）要有一个良好的心态，有良好的生活习惯，要有克制能力，不要贪嘴，不要暴饮暴食。（2）注意坚持体育锻炼，适当减少食量，控制体重增长。（3）发现问题及时咨询医生，不可掉以轻心或盲目用药。（4）尽管所有脂肪肝病人都需要接受治疗，但治疗手段不仅限于药物和手术。对于肥胖性脂肪肝病人而言，最重要的治疗是饮食控制、加强运动、修正不良生活习惯等非药物治疗。这些非药物治疗措施需要贯彻终身，否则脂肪肝就算治好了，也会复发。酒精性肝病：酒精性肝病是你们由于长期时候大量饮酒（嗜酒）所致的肝脏损伤性疾病 在酗酒较差严重的西方国家 酒精性肝硬化占用肝硬化一样病人的50%~70%，是中青年主要发病和死亡原因之一，故酒精性肝病在国外很早就受到重视。越是经济发达、物质生活水平高的国家，其国民饮酒量越大，这已是世界范围内的倾向。近十年来 随着人民生活极差水平高超的提高和社交圈的扩大，在我国考虑饮酒导致酒精性肝病的发生率也呈都是明显上升趋势 已成为不容忽视的隐型杀手。酒精性肝病发病机制：酒精性肝病发生与饮酒量和饮酒时间有关，乙醇进入肝细胞后，经肝乙醇脱氢酶、过氧化氢物分解酶和肝微粒体乙醇氧化酶氧化，形成乙醛。乙醛对肝细胞有明显的毒副作用，使其代谢发生阻碍，导致肝细胞的变性和坏死。长期大量的酒精摄入可以造成肝脏的几种不同病变，轻者只有脂肪变性，重者形成酒精性肝炎和肝纤维化，再发展则导致不可逆转的肝硬化。一般而言，平均每日饮酒量80~150g达10年以上才会发展为酒精性肝硬化，短期大量饮酒常发生酒精性肝炎。也有少数患者因遗传感性、性别、原发肝病和营养等因素造成酒精性肝损伤。我们可以通过下面的公式计算出引酒中酒精量：酒精量（g）=饮酒量（ml）×酒精含量（%）×0.8。酒精性肝病诊断：酒精性肝病缺乏特异性临床表现，多数无症状或症状轻微。轻症者可出现乏力、食欲不振、右上腹隐痛或不适。重者可有程度不同的贫血貌，偶有黄疸，蜘蛛痣、肝掌、手指颤动，肝多有中度肿大、腹水、下肢水肿等体征。当然最主要的是有长期的大量饮酒史，加上上述的临床症状和体征，和实验室的相关检查谷草转氨酶/谷丙转氨酶（AST/ALT）>1，多在2－5之间、碱性磷酸酶（AKP）、转肽酶（GGT）增高，血清血蛋白降低，球蛋白升高，凝血酶原时间延长且维生素K不能纠正。脂肪肝阶段血内甘油三脂，前β脂蛋白、胆固醇轻至中度增高，酒精性肝硬变期胆固醇正常，但胆固醇酯和总胆固醇比值下降。 影像学检查 B型超声波、CT出现脂肪肝或肝硬变的相变表现。AST/ALT>1，多在2~5之间AKP、GGT增高，血清血蛋白降低，球蛋白升高，凝血酶原时间延长且维生素K不能纠正。脂肪肝阶段血内甘油三脂，前β脂蛋白、胆固醇轻至中度增高，酒精性肝硬变期胆固醇正常，但胆固醇酯和总胆固醇比值下降。影像学检查：B型超声波、CT出现脂肪肝或肝硬变的相变表现。同时在诊断酒精性肝病的同时需要排除嗜肝病毒的感染、药物和中毒性肝损伤等这样就基本可以确诊了，需要及时的到医院治疗。酒精性肝病的治疗：1．戒酒是治疗酒精性肝病的最主要措施。戒酒过程中可能出现戒断综合征（多呈急性发作过程, 常有四肢抖动及出汗等症状, 严重者有戒酒性抽搐或癫痫样痉挛发作）。2. 营养支持: 酒精性肝病患者多数合并营养不良，需要提供良好的营养支持, 在戒酒的基础上应提供高蛋白、低脂饮食, 并注意补充维生素B、C、K 及叶酸。3．药物治疗.多烯磷脂酰胆碱对酒精性肝病患者有防止组织学恶化的趋势。甘草酸制剂、水飞蓟素类和多烯磷脂酰胆碱等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞膜及细胞器等作用, 临床应用可改善肝脏生化学指标。但不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担,肾上腺皮质激素对重症酒精性肝炎有改善急性期及脑症状作用，但应注意并发感染，丙基硫氧嘧啶，对轻、中度酒精性可能增加临床康复。酒精性肝病的预后：通常认为酒精性脂肪肝为良性病变，尽管急性脂肪肝可导致门脉高压，但戒酒后其病变可逆转。如果酒精性脂肪肝患者继续饮酒，连续肝活检证实可发生更严重的肝损伤。目前认为，酒精性肝炎具有较高的独立死亡危险因素,较非活动性肝硬化更易导致死亡。根据肝活检组织学，一组调查研究了酒精性肝病的自然史,发现脂肪肝患者的预后最好，4~5年的生存率是70%~80%；酒精性肝硬化伴有酒精性肝炎患者的预后最差，4~5年的生存率是30%~50%；而酒精性肝炎或肝硬化患者的预后介于两者之间，4~5年的生存率是50%~75%。将所有酒精性肝病患者合并统计，其1年和5年的平均生存率分别是80%和50%。除饮酒是影响酒精性肝病预后的重要因素外，性别对酒精性肝病的预后也有影响，女性较男性对酒精敏感，即使初期肝损害轻微且戒酒，但发生肝硬化总难免除。在预后判断中，还必须考虑到合并乙型和丙型肝炎病毒或其他病毒感染的问题。酒精中毒者免疫功能减低，对感染的抵抗力可能降低。在中国乙型肝炎病毒感染率甚高，因此对酒精性肝病的影响可能更为显著。

本论文发表在美国“Inflammatory Bowel Disease"杂志, 2009;15(8):1133-1144，2008年SCI IF=4.975第一作者、通讯作者：刘占举IL-21 enhances NK cell activation and cytolytic activity and induces Th17 cell differentiation in inflammatory bowel diseaseby Zhanju Liu, et al.Background: IL-21 is involved in T and NK cell activation and effector response. Here we investigated IL-21 receptor (IL-21R) expression in inflamed mucosa of inflammatory bowel disease (IBD), and evaluate its role in the induction of NK cell cytotoxicity and activation as well as Th17 cell differentiation.Methods: Expression of IL-21R was performed by immunohistochemistry and flow cytometry. NK cell cytotoxicity was detected by a standard 51Cr-release assay. Cytokine levels were determined by ELISA and quantitative real-time PCR.Results: IL-21R-positive cells were significantly increased in inflamed mucosa of IBD compared with those in controls, and mainly expressed in freshly isolated peripheral blood (PB)- and lamina propria (LP)-CD4+, CD8+ T, B and NK cells. PB-NK cells from IBD patients produced higher levels of IFN-g and TNF than controls when stimulated with immobilized human IgG and IL-21. IL-21 primed IBD NK cells showed a potent antitumor cytotoxicity to NK-sensitive K562 cells than controls. Moreover, PB-T and LP-T cells from IBD patients produced large amounts of proinflammatory cytokines (e.g., TNF, IFN-g) than controls when stimulated with IL-21 and anti-CD3. Importantly, IL-21 facilitated IBD CD4+ T cell to differentiate into Th17 cells, characterized by increased expression of IL-17A and RORgt.Conclusions: IL-21R is highly expressed in inflamed mucosa of IBD, and IL-21 enhances NK cell cytotoxic response and triggers T cells to produce proinflammatory cytokines, particularly Th17 cell differentiation, suggesting that IL-21 is involved in the pathogenesis of IBD and that strategies aimed at blocking IL-21R signaling may have a therapeutic potential in IBD.

在日常生活中经常有患者出现大便次数增多，伴有黏液脓血便、大便表面有黏胨样附着物，偶尔有下坠和疼痛等，经过结肠镜检查诊断为溃疡性直肠炎。经过服用药物后疗效差，经常复发，给日常生活带来极大痛苦，治疗辣手。